염산토포테칸 주사제

(Topotecan HCl)

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 이 약(토포테칸)은 암화학요법제 사용경험이 있는 의사의 감독 하에 투여하여야 한다. 합병증의 적절한 관리는 알맞은 진단과 치료 시설이 갖추어져 있을 때에만 가능하다.

2) 이 약은 기본 호중구수가 1,500cells/mm3미만의 환자에는 투여하지 아니한다. 중증이고 감염과 사망을 초래할 수 있는 골수억제(주로 호중구 감소증)의 발생을 모니터하기 위해 이 약을 복용하는 모든 환자를 대상으로 말초 혈액 혈구수를 자주 측정하여야 한다.

3) 다른 세포독성이 있는 약물과 마찬가지로 이 약은 중증의 골수억제를 일으킬 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자의 5%에서 패혈증을 유도하는 골수억제가 보고되었고 패혈증으로 인한 사망이 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이약의 성분에 과민반응을 보인 기왕력이 있는 환자에게는 사용해선 안된다.

2) 이 약은 임산부, 수유부 또는 심각한 골수 억제 환자에 사용해선 안된다.

3. 이상반응

1) 난소암 및 소세포폐암 : 다음은 하이캄틴으로 치료를 받고 있는 전이성 난소암 환자 453명과 소세포폐암 환자 426명에서 유발된 이상반응으로 주된 혈액학적 이상반응(표1)과 15% 이상의 환자에서 나타난 비혈액학적 이상반응(표2)을 나타내었다. 이들 임상시험에서 전처치제들은 필수적으로 사용되지 않았다.

표1. 혈액학적 이상반응

혈액학적 이상반응	환자 879명중 발현율%	코스(4124사이클) 중 발현율
호중구 감소증 < 1,500 cells/mm3 < 500 cells/mm3	97 78	81 39
백혈구 감소증 < 3,000 cells/mm3 < 1,000 cells/mm3	97 32	80 11
혈소판 감소증 < 75,000/mm3 < 25,000/mm3	69 27	42 9
빈혈 < 10g/dL < 8g/dL	89 37	71 14
혈소판 수혈	15	4
적혈구 수혈	52	22

비혈액학적 이상반응	발현율(%) - 모든 등급		발현율(%) -3등급		발현율(%) - 4등급
	환자(879)	코스(4124)	환자(879)	코스(4124)	환자(879)	코스(4124)
감염 패혈증 또는 발열/호중구감소증을 동반한 감염*	43	15	NR	NR	23	7
대사 및 영양이상 식욕부진	19	9	2	1	< 1	< 1
신경계 이상 두통	18	7	1	< 1	< 1	0
호흡, 흉부, 종격 이상 호흡곤란 기침	22 15	11 7	5 1	2 < 1	3 0	1 0
위장관 이상 오심 구토 설사 변비 복통 구내염	64 45 32 29 22 18	42 22 14 15 10 8	7 4 3 2 2 1	2 1 1 1 1 <1	1 1 1 1 2 < 1	< 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1
피부 및 피하조직 이상 탈모 발진**	49 16	54 6	NA 1	NA < 1	NA 0	NA 0
전신 이상 및 투여부위 상태 피로 발열 통증*** 무력증	29 28 23 25	22 11 11 13	5 1 2 4	2 < 1 1 1	0 < 1 1 2	0 < 1 < 1 < 1

표2. 비혈액학적 이상반응

NA=해당되지 않음

NR=별도 보고되지 않음

* 등급 1의 패혈증 또는 감염을 포함하지 않음.

** 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.

*** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.

표3은 난소암 대상으로 한 하이캄틴과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다. Paclitaxel을 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type 2 수용체 차단제와 같은 전처치제를 필수적으로 사용하였으나, 하이캄틴을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다.

표3. 난소암 환자를 대상으로 한 하이캄틴과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 이상반응

이상반응(%)	하이캄틴		Paclitaxel
	환자(n=112)	코스(n=597)	환자 (n=114)	코스 (n=589)
혈액학적 등급3/4	%	%	%	%
호중구감소증(등급4) (<500cells/mm3) 빈혈 (등급 3/4) (Hgb<8g/dL) 혈소판 감소증(등급 4) (<25,000 plts/mm3) 발열/호중구 감소증(등급 4)	80 41 27 23	36 16 10 6	21 6 3 4	9 2 <1 1
비혈액학적 등급 3/4	%	%	%	%
감염 입증된 패혈증 패혈증과 관련된 사망	5 2	1 NA	2 0	<1 NA
대사 및 영양 이상 식욕부진	4	1	0	0
신경계 이상 두통	1	<1	2	1
호흡, 흉부, 종격 이상 호흡곤란	6	2	5	1
위장관 이상 복통 변비 설사 장폐색 오심 구내염 구토	5 5 6 5 10 1 10	1 1 2 1 3 <1 2	4 0 1 4 2 1 3	1 0 <1 1 <1 <1 <1
간/담도 이상 간효소치 증가^	1	<1	1	<1
피부 및 피하 조직 이상 발진*	0	0	1	<1
근골격, 결합조직, 골 이상 관절통	1	<1	3	<1
전신 이상 및 투여부위 상태 피로 권태 무력증 흉통 근육통 통증**	7 2 5 2 0 5	2 <1 2 <1 0 1	6 2 3 1 3 7	2 <1 1 <1 2 2

^ 간효소치 증가는 SGOT/AST, SGPT/ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다.

* 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.

** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.

다음 표4는 소세포폐암 환자를 대상으로 한 하이캄틴과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다. CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴)를 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type2 수용체차단제와 같은 전처치를 필수적으로 실시하였으나, 하이캄틴을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다.

표4. 소세포폐암 환자를 대상으로 한 하이캄틴과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 이상반응

	하이캄틴		CAV
	환자(n=107)	코스(n=446)	환자 (n=104))	코스 (n=359)
혈액학적 등급3/4 호중구감소증(등급4)(<500cells/mm3) 빈혈(등급3/4)(Hgb < 8g/dL) 혈소판 감소증(등급4)(<25,000 plts/mm3) 발열/호중구 감소증(등급 4)	% 70 42 29 28	% 38 18 10 9	% 72 20 5 26	% 51 7 1 13
비혈액학적 등급 3/4	%	%	%	%
감염 입증된 패혈증 패혈증과 관련된 사망	5 3	1 NA	5 1	1 NA
대사 및 영양 이상 식욕부진	3	1	4	2
신경계 이상 두통	0	0	2	<1
호흡, 흉부, 종격 이상 호흡곤란 기침 폐렴	9 2 8	5 1 2	14 0 6	7 0 2
위장관 이상 복통 변비 설사 오심 구내염 구토	6 1 1 8 2 3	1 <1 <1 2 <1 <1	4 0 0 6 1 3	2 0 0 2 <1 1
간/담도 이상 간효소치 증가^	1	<1	0	0
피부/피하조직이상 발진*	1	<1	1	<1
전신 이상 및 투여부위 상태 피로 무력증 통증**	6 9 5	4 4 2	10 7 7	3 2 4

^ 간효소치 증가는SGOT/AST, SGPT/ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다.

*발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.

**통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.

자궁경부암: 자궁경부암 환자를대상으로 한 하이캄틴·시스플라틴의 병용투여(매 3주마다 토포테칸 0.75mg/m2/day로 1,2,3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50mg/m2을 병용투여)와 시스플라틴(매 3주마다 1일째에 시스플라틴 50mg/m2투여)과의 비교임상시험에서, 가장 일반적인 용량 제한 독성은 골수억제였다. 자궁경부암 환자에서 나타난 혈액학적 이상반응(표5)과 비혈액학적 이상반응(표6)을 나타내었다.

표 5. 혈액학적 이상반응

혈액학적 이상반응	하이캄틴과 시스플라틴의 병용투여(n=140)	시스플라틴 (n=144)
빈혈 모든 등급(Hgb<12g/dL) 등급 3 (Hgb<8-6.5g/dL) 등급 4 (Hgb<6.5g/dL)	131(94%) 47(34%) 9(6%)	130(90%) 28(19%) 5(3%)
백혈구 감소증 모든 등급(<3,800cells/mm3) 등급 3 (<2,000-1,000 cells/mm3) 등급 4 (<1,000 cells/mm3)	128(91%) 58(41%) 35(25%)	48(30%) 1(1%) 0(0%)
호중구 감소증 모든 등급(<2,000cells/mm3) 등급 3 (<1,000-500 cells/mm33) 등급 4 (<500cells/mm3)	125(89%) 36(26%) 67(48%)	28(19%) 1(1%) 1(1%)
혈소판 감소증 모든 등급(<130,000cells/mm3) 등급 3 (<50,000-10,000 cells/mm3) 등급 4 (<10,000cells/mm3)	104(74%) 36(26%) 10(7%)	21(15%) 5(3%) 0(0%)

표6. 환자 중 5% 이상에서 경험한 비혈액학적 이상반응*

이상반응	하이캄틴과 시스플라틴의 병용투여 (n=140)			시스플라틴 (n=144)
	모든 등급†	등급3	등급4	모든 등급	등급3	등급4
전신 이상 및 투여부위 상태 체질병‡ 통증§	96(69%) 82(59%)	11(8%) 28(20%)	0 3(2%)	89(62%) 72(50%)	17(12%) 18(13%)	0 5(3%)
위장관 이상 구토 오심 구내염-인두염 기타	56(40%) 77(55%) 8(6%) 88(63%)	20(14%) 18(13%) 1(<1%) 16(11%)	2(1%) 2(1%) 0 4(3%)	53(37%) 79(55%) 0 80(56%)	13(9%) 13(9%) 0 12(8%)	0 0 0 3(2%)
피부	67(48%)	1(<1%)	0	29(20%)	0	0
대사-실험실적	55(39%)	13(9%)	7(5%)	44(31%)	14(10%)	1(<1%)
비뇨생식계	51(36%)	9(6%)	9(6%)	49(34%)	7(5%)	7(5%)
신경계 이상 신경병증 기타	4(3%) 49(35%)	1(<1%) 3(2%)	0 1(<1%)	3(2%) 43(30%)	1(<1%) 7(5%)	0 2(1%)
감염-열성호중구감소증	39(28%)	21(15%)	5(4%)	26(18%)	11(8%)	0
심혈관	35(25%)	7(5%)	6(4%)	22(15%)	8(6%)	3(2%)
간	34(24%)	5(4%)	2(1%)	23(16%)	2(1%)	0
폐	24(17%)	4(3%)	0	23(16%)	5(3%)	3(2%)
혈관이상 출혈 혈액응고	21(15%) 8(6%)	8(6%) 4(3%)	1(<1%) 3(2%)	20(14%) 10(7%)	3(2%) 7(5%)	(<1%) 0
근골격	19(14%)	3(2%)	0	7(5%)	1(<1%)	1(<1%)
알러지-면역	8(6%)	2(1%)	1(<1%)	4(3%)	0	1(<1%)
내분비	8(6%)	0	0	4(3%)	2(1%)	0
유성생식기능	7(5%)	0	0	10(7%)	1(<1%)	0
안구-시력	7(5%)	0	0	7(5%)	1(<1%)	0

데이터들은 NCI 일반독성기준 v.2.0을 사용하여 수집되었다.

* 시험에 적합하여 치료 받은 환자들을 포함

†등급1～4. 연구자가 5등급이라고 지정한 사망이 3명의 환자에서 발생하였다. 첫번째 환자는 약물관련 혈소판감소증이 악화된 5등급의 출혈이었다. 두번째 환자는 치료와는 관련이 없으나 치료에 의해 증상이 악화되었을 수 있는 장폐색, 심장정지, 흉막삼출, 호흡부전을 경험하였다. 세번째 환자는 폐색전증과 성인호흡곤란증후군을 경험하였고, 후자는 간접적으로 치료와 관련이 있었다.

‡체질병은 피로(기면증, 권태, 무력증), 발열(호중구감소증의 부재시), 경직, 오한 및 발한, 체중증가 또는 감소를 포함한다.

§통증은 복통이나 경련, 관절통, 뼈통증, 흉통(비심장 및 비흉막), 월경통, 성교통증, 귀앓이, 두통, 간 통증, 근육통, 신경병증성 통증, 방사선에 기인한 통증, 골반통, 흉막통, 직장 또는 직장 주위 통증, 암성 통증을 포함한다.

1) 혈액학 : 골수 억제(주로 호중구 감소증)는 이 약(토포테칸)의 용량을 제한시키는 주요 독성이다. 호중구 감소증은 시간에 대하여 축적성이 없다. 토포테칸의 골수 억제에 대한 자료는 다음을 근거로 한 것이다.

- 이 약을 1.5mg/m2/day로 5일간 단독 투여 받은 전이성 난소암 또는 소세포폐암 환자 879명

- 이 약을 0.75mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50mg/m2을 병용투여 받은 자궁경부암 환자 140명

① 호중구 감소증

- 난소암 및 소세포폐암: 중증의 호중구 감소증(4등급, <500 cells/mm3)은 제1치료 코스 동안 60%의 환자와 전체 치료 코스 중 39%에서 나타났으며 지속기간의 중간 값은 7일이었다. 호중구수의 최저치는 평균 12일에 나타났다. 치료와 관련하여 패혈증 또는 발열을 수반한 호중구 감소증은 환자의 23%에서 나타났으며 1%에서 패혈증은 치명적이었다.

- 자궁경부암: 등급 3 및 4의 호중구감소증이 각각 26%, 48%에서 나타났다.

② 혈소판 감소증

- 난소암 및 소세포폐암: 혈소판 감소증(4등급, <25,000mm3)은 환자의 27%에서, 치료코스 중 9%에서 나타났고 지속기간의 중간 값은 5일이었으며 최저치는 평균 15일에 나타났다. 환자의 15%와 코스 중4%에 혈소판 수혈이 행해졌다.

- 자궁경부암: 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 26%, 7%에서 나타났다.

③ 빈혈

- 난소암 및 소세포폐암: 중증의 빈혈(3/4등급, <8g/dL)은 환자의 37%와 코스 중 14%에서 나타났다. 평균 최저치는15일째에 나타났다. 52%의 환자와 코스 중 22%에서 수혈이 필요했다.

- 자궁경부암: 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 34%, 6%에서 나타났다.

난소암에서의 전체처치 관련 사망률은 1%였고 소세포폐암환자를 대상으로 한 비교 연구에서의 처치 관련사망률은 이 약에서 5%였고, CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴)에서 4%였다.

2) 위장관 이상 : 오심은 환자중의 64%(3/4등급의 경우 8%)에서 발현되었고, 구토는 45%의 환자 (3/4 등급의 경우 6%)에서 나타났다. 이 약 투여환자에게 예방 목적의 항구토제는 일정하게 사용하지 않았다. 환자의 32%에서 설사(3/4등급 4%), 29%에서 변비(3/4등급 2%), 22%에서 복통(3/4등급 4%)이 나타났다. 3/4등급의 복통은 난소암 환자에서 6%였고 소세포폐암 환자에서 2%였다.

3) 피부/피하조직 이상 : 환자의 31%에서 탈모(2등급)가 나타났다.

4) 신경계 이상 : 두통(18%)은 신경독성 중 가장 빈번하게 보고 되었다. 7%의 환자에서 감각이상이 나타났으나 일반적으로 1등급이었다.

5) 간/담도 이상 : 1등급의 일시적인 간 효소의 상승이 환자의 8%에서 나타났다. 3/4등급의 현저한 상승은 4%였다. 3/4등급의 빌리루빈의 상승은 환자의 2%이내에서 나타났다.

6) 호흡, 흉부, 종격 이상: 3/4등급의 호흡곤란이 난소암 환자의 4%에서, 소세포폐암 환자의 12%에서 발생하였다.

7) 국외 시판 후 이상반응 : 상기에 포함되지 않는 이상반응은 다음과 같다.

① 혈액학 : 드물게 중증의 출혈이 나타났다.(혈소판 감소증과 관련됨)

② 피부/부속기 : 드물게 중증의 피부염과 중증의 가려움증이 나타났다.

③ 전신 : 드물게 알러지 반응과 유사한 유사아나필락시스 반응 및 혈관 부종이 나타났다.

8) 국내 시판후 조사결과

① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 전이성 난소암과 재발성 소세포폐암 환자 630명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 55.24%(348명, 1,150건/630명)로 보고되었다.

② 약과의 인과관계에 상관없이 35명에서 중대한 이상반응으로 과립구감소증 22건 백혈구감소증 10건, 혈소판감소증, 패혈증, 호흡곤란 각 6건, 폐렴 4건, 두통 3건, 빈혈, 간효소 증가 각 2건, 장폐색증(마비성), 무력, 복수, 흉통, 저나트륨혈증, 사고이상, 빈맥, 저혈압, 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다.

③ 기 허가사항에 기재되어 있지 않은 이상반응으로 저칼륨혈증 3건, 저나트륨혈증 각 2건, 자반병, 구갈, 딸꾹질, 복수, 안면홍조, 대상포진, 알부빈-글로불린비 이상, BUN 증가, 신부전(급성), 비단백질소 증가, 빈맥, 세동(심방성), 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다.

4. 일반적인 주의

1) 이 약(토포테칸)의 수술요법 또는 방사선 요법으로 치료되지 않는 Ⅳ-B기, 재발성, 지속성 자궁경부암의 치료에 관한 유효성은 시스플라틴(매 3주마다 1일째에 시스플라틴 50mg/m2 투여)과의 3상 비교임상시험의 생존율 증가에 근거한다.

2) 이 약은 환자의 기본 호중구가 1,500cells/mm3, 혈소판이 100,000mm3 이상일 때 투여한다. 이 약을 사용하여 치료 시에는 말초혈액세포 측정을 자주 모니터해야 한다. 환자의 호중구수가 1,000cells/mm3, 혈소판이 100,000mm3, 헤모글로빈치가 9.0g/dL 이상으로 회복된 후 다음 치료코스를 시작한다(필요하면 수혈과 함께). 이 약과 시스플라틴을 병용투여 하였을 때, 중증의 골수독성이 보고되었다.

3) 이 약에 의한 본의 아닌 내출혈은 부종이나 멍과 같은 경증 국소반응과만 관련된다.

4) 다른 화학요법제와 마찬가지로, 이 약은 무력증과 피로를 유발할 수 있다. 만약 이러한 증상이 발생하면 운전이나 기계조작에 대한 주의가 필요하다.

5. 약물상호작용

1) 이 약과 G-CSF의 동시 투여로 호중구감소증의 기간을 연장할 수 있으므로, G-CSF를 투여할 경우 G-CSF투여는 코스의 6일째 되는 날(이 약 투여종료 후 24시간 이후)에 투여한다.

2) 1상 임상시험에서, 이 약과 시스플라틴을 병용 투여하였을 때, 골수 억제가 더욱 심각하였다. 시스플라틴 50mg/m2과 이 약 1.25 mg/m2/일×5일을 병용 투여한 한 연구에서, 3명중 1명의 환자에서 12일간 중증의 호중구 감소를 나타났으며 다른 한 환자는 패혈증으로사망하였다.

3) 다른 골수억제성 세포독성 제제와 마찬가지로, 이 약과 다른 세포독성 제제(예, Paclitaxel 또는etoposide)를 병용 투여할 때에는 더 심한 골수억제가 나타나므로 감량이 요구된다. 그러나 백금제제(예, 시스플라틴 또는 카보플라틴)와 병용 투여시에는, 백금제제가 이 약 사용의 1일 또는 5일에 투여 되었는지에 따라 특징적인 순서의존적 상호작용이 나타난다. 만약 시스플라틴이나 카보플라틴이 이 약 투여 1일째 투여되었다면, 이 약 투여 5일째에 백금제제와 함께 투여할 수 있는 용량에 비해 더 적은 용량을 투여하여야 한다.

1차 화학요법 환자를 대상으로 한 임상 1/2상에서 연구된 용량과 투여 시점에 대한 예는 다음과 같다 :

① 1일째 시스플라틴 50mg/m2과 1～5일에 토포테칸 0.75mg/m2/일

② 5일째 시스플라틴 50mg/m2과 1～5일에 토포테칸 1.25mg/m2/일

③ 1일째 카보플라틴[AUC 5(Clavert formula)]과 1～5일 토포테칸 1.0mg/m2/일

④ 5일째 카보플라틴[AUC 5(isotope creatinine clearance)]과 1～5일 토포테칸 1.0mg/m2/일

4) 이 약은 사람의 사이토크롬 P450을 억제하지 않는다. 대상군 임상에서, 그라니세트론, 온단세트론, 모르핀 또는 코르티코스테로이드와 병용투여(다른 투여 경로 또는 다른 투여 라인)하는 것은 이 약의 약동학에 유의성 있는 영향을 나타내지 않았다.

6. 임부 및 수유부에의 투여

1) 임부 : 이 약을 임산부에 투여시 태아에게 치명적인 해를 끼칠 수 있다. 임산부에 대한 이 약의 영향은 연구된 바가 없다. 만약 이 약을 임부에게 투여하거나, 투여 중 임신하게 되면 태아에 치명적인 위험이 있음을 경고하고 임신 가능성이 있는 여성에게 투여시 피임할 것을 경고하여야 한다. 토끼에게 0.10mg/kg/day(mg/m2으로 하였을 때 임상적 용량과 유사 용량)을 임신 6일부터 20일까지 투여하는 것은 모체독성과 배자사망 및 태자체중 감소의원인이 되었다.

랫트에게 0.23mg/kg/day(mg/m2으로 하였을 때 임상적 용량과 유사 용량)을 교배 전부터 임신 6일까지 총 14일간 투여하였을 때, 태자 흡수, 소안구증, 착상 전 소실 및 경증의 모체독성의 원인이 되었다. 랫드의 임신 6일부터 17일까지 0.10mg/kg/day(mg/m2으로 하였을 때 임상적 용량의 1/2에 해당하는 용량)을 투여하는 것은 착상 후 사망의 원인이 되었다. 이 용량은 태자의 총 기형발생율을 증가시켰다. 가장 많이 나타난 기형은 눈(소안구증, 무안구증, 망막에 로제태 생성, 망막결손증, 안구일소증), 뇌(측면 및 제3 뇌실의 확장), 두 개골, 척수기형이 발생되었다.

2) 수유부 : 이 약 투여시 약물이 모유로 배설된다는 것은 알려져 있지 않다. 이 약 투여시 수유를 중단하여야 한다.

7. 소아에의 투여

유․소아에 대한 안전성․유효성은 확립되어 있지 않다.

8. 고령자에의 투여

이 약의 임상시험에서 전이성 난소암 또는 소세포폐암 환자 879명 중에, 32%가(n=281) 65세 이상이었고, 3.8%(n=33)가 75세 이상이었다. 이 약의 무작위배정 임상시험에서, 이 약과 시스플라틴을 병용투여 받은 Ⅳ-B기 또는 재발성 또는 불응성 자궁경부암 환자 140명 중에 6%(n=9)가 65세 이상이었고, 3%(n=4)가 75세 이상이었다. 고령자와 젊은성인간에 있어서 전반적으로 안전성과 유효성의 차이는 없었고, 보고된 다른 임상경험에서도 고령자와 젊은 성인간에 반응의 차이가 확인되지 않았으나, 몇몇 고령자에서 감수성이 더 크다는 점은 배제할 수 없다. 고령자에서 이 약의 약물동태학적 측면에서의 명백한 차이는 없었으나, 연령에 따른 신기능의 감소는 고려되었다. 이 약은 대체로 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있으며, 이 약에 대한 독성 반응의 위험은 신기능이 손상된 환자에서 증가할 수 있다. 고령자들은 신기능이 감소될 수 있으므로 용량 선택시 주의하여야 하고, 신기능을 모니터링하는 것이 유용할 수 있다.

9. 과량투여

이 약 과량 투여시 해독제로 알려진 것은 없다. 과량투여시 예상되는 합병증은 골수억제이다.

3주 코스의 투여 1일째 17.5mg/m2을 단회 투여하려던 환자 1명에게 35mg/m2을 단회 투여하였다. 이 환자는 중증의 호중구감소증(최저치 320 cells/mm3)이 14일 후에 나타났으나 아무 이상 없이 회복되었다.

이 약의 단회 정맥 주입에 대한 마우스의 LD10은 75mg/m2 (CI95% : 47～97)이다.

10. 적용상의 주의

1) 이 약에는 방부제가 들어있지 않으므로 용해한 후 바로 사용한다. 이 약의 희석액은 20～25℃에서 보관시 24시간 동안 안정하다.

2) 이 약은 세포독성이 있는 항암제이므로 독성이 있는 다른 약물과 마찬가지로 장갑과 보호복을 착용하고 laminar flow 후드에서 조제한다. 이 약이 피부에 닿았을 경우에는 즉시 물과 비누로 완전히 닦고 점막에 닿았을 경우 물로 완전히 씻어낸다.

11. 기타

1) 동물시험에서 면역기능을 저하시키고 경미한 항원성을 나타내는 것으로 보고되었다.

2) 발암성/유전독성/수태능 감소 : 이 약의 발암성에 관한 연구는 실시되지 않았다. 그러나 이 약은 포유동물 세포에서 유전독성을 나타내는 것으로 알려져 있고, 발암물질일 수 있다. 이 약은 L5178Y 마우스 림프종세포에 대해 돌연변이를 유발하였고, 대사 활성 여부와 관계없이 배양된 사람 림프세포에 대해 염색체이상 유발성을 나타냈다. 이 약은 또한 마우스 골수에 대해서도 염색체이상유발성을 나타냈다. 이 약은 박테리아 세포에 대해서는 돌연변이를 유발하지 않았다.

염산토포테칸(Topotecan HCl) 주사제 사용상의 주의사항 변경대비표

기 허가사항	변경사항
1. 경고 1) ～ 2) <생략> 3) <신설> 2. <생략> 3. 이상반응 1) ～ 6) <생략> 7) 시판 후 이상반응 ① ～ ③ <생략> 8) <신설> 4. ～ 11. <생략>	1. 경고 1) ～ 2) <생략> 3) 다른 세포독성이 있는 약물과 마찬가지로 이 약은 중증의 골수억제를 일으킬 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자의 5%에서 패혈증을 유도하는 골수억제가 보고되었고 패혈증으로 인한 사망이 보고된 바 있다. 2. <생략> 3. 이상반응 1) ～ 6) <생략> 7) 국외 시판 후 이상반응 : 상기에 포함되지 않는 이상반응은 다음과 같다. ① ～ ③ <좌동> 8) 국내 시판후 조사결과 ① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 전이성 난소암과 재발성 소세포폐암 환자 630명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 55.24%(348명, 1,150건/630명)로 보고되었다. ② 약과의 인과관계에 상관없이 35명에서 중대한 이상반응으로 과립구감소증 22건 백혈구감소증 10건, 혈소판감소증, 패혈증, 호흡곤란 각 6건, 폐렴 4건, 두통 3건, 빈혈, 간효소 증가 각 2건, 장폐색증(마비성), 무력, 복수, 흉통, 저나트륨혈증, 사고이상, 빈맥, 저혈압, 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다. ③ 기 허가사항에 기재되어 있지 않은 이상반응으로 저칼륨혈증 3건, 저나트륨혈증 각 2건, 자반병, 구갈, 딸꾹질, 복수, 안면홍조, 대상포진, 알부빈-글로불린비 이상, BUN 증가, 신부전(급성), 비단백질소 증가, 빈맥, 세동(심방성), 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다. 4. ～ 11. <생략>